Estudio de eficacia de la digoxina en combinación con serplulimab y quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal avanzado MSS.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, ambos sexos;

2. Pacientes con CRC no reseccable y metastásico confirmado histológica o citológicamente;

3. Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar previa, según se define en RECIST 1.1, durante o después de la terapia estándar. La terapia estándar debe incluir todos los siguientes agentes: fluoropirimidinas, agentes de quimioterapia como irinotecán y oxaliplatino, con o sin un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab). Los sujetos con tumores KRAS/NRAS/BRAF de tipo silvestre en el lado izquierdo recibieron un anticuerpo monoclonal anti-EGFR combinado (cetuximab o panitumumab).

4. Antes de la inclusión, el tejido tumoral debe ser pMMR mediante inmunohistoquímica, o MSS o MSI-L mediante PCR o NGS;

5. Pacientes con una puntuación ECOG de 0-1 y un tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses, pacientes que puedan colaborar para observar las reacciones adversas y la eficacia;

6. Al menos una lesión tumoral medible según los criterios RECIST 1.1;

7. Buena función orgánica:

1. neutrófilos ≥1,5\*109/L; plaquetas ≥100\*109/L; hemoglobina ≥9 g/dL; albúmina sérica ≥3 g/dL;

2. hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ 1 vez el límite superior de lo normal, T3 y T4 dentro del rango normal;

3. bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal; ALT y AST ≤ 2 veces el límite superior de lo normal;

4. creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal, aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;

5. razón normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el valor de PT esté dentro del rango previsto para la terapia anticoagulante;

6. tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal;

8. No existen enfermedades concomitantes graves que puedan reducir el tiempo de supervivencia a menos de 5 años;

9. Prueba de embarazo negativa en sujetos femeninos (para pacientes femeninas en edad fértil); pacientes femeninas infértiles;

10. Los pacientes masculinos en edad fértil y las pacientes femeninas en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante toda la duración del estudio y durante 12 meses después de recibir el tratamiento con el protocolo;

11. Consentimiento informado firmado y fechado que indique que se ha informado al paciente sobre todos los aspectos relevantes del estudio;

12. Pacientes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con el calendario de visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;

13. Disposición para cumplir con los acuerdos durante el período del estudio y no participar en ninguna otra investigación clínica sobre fármacos y dispositivos médicos.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico patológico de otros tumores intestinales, como el tumor del estroma gastrointestinal;

2. Los tejidos tumorales fueron dMMR detectados por inmunohistoquímica, o MSI-H detectados por PCR o NGS;

3. Tratamiento previo con anticuerpo PD-1, anticuerpo PD-L1 o anticuerpo CTLA-4;

4. Antecedentes previos o concurrentes de otros tumores malignos, excluyendo el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, el carcinoma cervical in situ y el carcinoma papilar de tiroides;

5. Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune (como neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluyendo, entre otras, estas enfermedades o síndromes); no incluye hipotiroidismo mediado por autoinmunidad tratado con dosis estables de hormona de reemplazo tiroidea; diabetes tipo I con dosis estables de insulina; vitíligo o asma/alergia infantil curada sin ninguna intervención en la edad adulta;

6. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo, otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o trasplante de órganos o trasplante de médula ósea alogénico;

7. Contraindicaciones para los fármacos antiangiogénicos (como sangrado activo, sangrado gastrointestinal, hemoptisis, etc.);

8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excluyendo la neumonitis por radiación sin tratamiento con esteroides) y neumonía no infecciosa;

9. Pacientes con infección activa por tuberculosis pulmonar detectada por la historia clínica o el examen de TC, o con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar dentro de 1 año antes de la inclusión, o con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar hace más de 1 año antes de la inclusión, pero sin tratamiento regular;

10. El sujeto tiene hepatitis B activa (HBV DNA ≥2000 UI/mL o 104 copias/mL), hepatitis C (anticuerpo de hepatitis C positivo y HCV-RNA por encima del límite de detección del ensayo);

11. Disfunción cardiopulmonar y renal grave;

12. Hipertensión no bien controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);

13. Antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, alcohol o drogas;

14. Otros factores que puedan afectar la seguridad del sujeto o el cumplimiento del ensayo, según lo determine el investigador. Condiciones médicas graves que requieran tratamiento concomitante (incluyendo enfermedades mentales), alteraciones graves en los resultados de laboratorio u otros factores familiares o sociales.