Eficacia y seguridad de los biosimilares de trastuzumab y los biosimilares de pertuzumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado HER2-positivo.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años;

2. Pacientes con cáncer de recto confirmado por histología o citología; cáncer de recto localmente avanzado (cT3/T4, N+, distancia desde el borde inferior del tumor hasta el borde anal ≤ 12 cm) (adenocarcinoma rectal, utilizando la 8ª edición de la estadificación TNM de la AJCC);

3. HER2 positivo después de la detección: HER2 positivo se define como un resultado de la prueba de inmunohistoquímica (IHC) de 3+, o un resultado de la prueba de IHC de 2+ y el método FISH confirma la amplificación positiva del gen HER2;

4. La prueba genética del tumor para los genes RAS/BRAF es de tipo salvaje (se aceptan resultados de pruebas anteriores);

5. El tratamiento previo cumple con los siguientes requisitos: no se ha recibido tratamiento antitumoral previo;

6. Puntuación ECOG de 0-1;

7. Se espera un período de supervivencia de al menos 3 meses;

8. Función orgánica adecuada, las pruebas de laboratorio cumplen con los siguientes criterios (no se ha realizado una transfusión de sangre ni un tratamiento con factores estimulantes de la hematopoyesis en los 14 días anteriores):

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L

2. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L

3. Plaquetas ≥ 100 × 109/L

4. Albúmina ≥ 30 g/L

5. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault)

6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN;

7. Alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas;

8. Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN; razón normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN.

9. Los individuos elegibles (hombres y mujeres) con potencial de fertilidad deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos fiables (anticonceptivos hormonales, métodos de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de los 7 días antes de la inclusión;

10. Entender completamente este ensayo clínico y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que han recibido tratamiento con fármacos anti-HER2 en el pasado;

2. Pacientes con síntomas clínicos conocidos de metástasis del sistema nervioso central o metástasis meníngeas, u otra evidencia de que la metástasis del sistema nervioso central o la metástasis meníngea no ha sido controlada, y el investigador considera que no son aptos para la inclusión;

3. Pacientes que están recibiendo terapia inmunosupresora a largo plazo (como ciclosporina) o requieren terapia sistémica con esteroides diarios (como > 20 mg de prednisona o fármacos equivalentes), excepto aquellos que utilizan glucocorticoides locales por aerosol nasal, inhalación u otras vías;

4. Las reacciones adversas del tratamiento antitumoral previo no se han resuelto hasta la evaluación de la escala CTCAE 5.0 ≤ 1 (excepto por toxicidades como la alopecia que el investigador considera que no presentan riesgos para la seguridad);

5. Enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas, que incluyen, entre otras, enfermedad hepática grave, síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal;

6. Neuropatía periférica de grado 3 o superior;

7. Niveles bajos o deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD);

8. Individuos que se han sometido a una cirugía mayor o a una intervención invasiva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (excluyendo la biopsia por punción, la quimioterapia por catéter venoso central, el puerto de infusión, la implantación de stent y el drenaje de la vía biliar para aliviar la obstrucción biliar, y la cirugía de colecistostomía);

9. Participación en otro ensayo clínico al mismo tiempo;

10. Uso de cualquier medicamento herbal chino o medicamento patentado chino con actividad antitumoral aprobado por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis (independientemente del tipo de cáncer);

11. Se sabe que tiene reacciones alérgicas graves al fármaco del estudio u otros ingredientes o excipientes en la preparación;

12. Infección bacteriana, fúngica o viral activa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis (definida como que requiere tratamiento con fármacos antibacterianos, antifúngicos o antivirales por vía intravenosa). Los individuos que no presentan manifestaciones clínicas de infección activa antes de la primera dosis y que reciben tratamiento preventivo para la infección pueden ser considerados para la inclusión en el grupo;

13. Dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, existe un derrame seroso no controlado que requiere un drenaje frecuente o una intervención médica (como derrame pleural, derrame peritoneal, derrame pericárdico, etc., que requiere una intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención, excluyendo la prueba de citología exfoliativa del exudado);

14. Padecer enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis), hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica (esclerodermia, etc.), tiroiditis de Hashimoto (las excepciones se indican a continuación), vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barré), etc. Las siguientes condiciones están excluidas: diabetes tipo 1, hipotiroidismo que está estabilizado con terapia de reemplazo hormonal (incluido el hipotiroidismo causado por enfermedad tiroidea autoinmune), psoriasis o vitíligo que no requiere tratamiento sistémico;

15. HBsAg positivo y HBV-ADN superior al límite inferior medible o 1000 copias/mL (500 UI/mL) (lo que sea menor), anticuerpo HCV positivo y HCV-ARN superior al límite inferior medible o 1000 copias/mL (lo que sea menor); prueba de anticuerpos contra el VIH positiva;

16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa o neumonía intersticial que requiere tratamiento con hormonas;

17. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, que incluyen, entre otras:

1. Anormalidades graves del ritmo o la conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo atrioventricular de II-III grado, etc.;

2. QTcF > 450 milisegundos en reposo (si el primer electrocardiograma de 12 derivaciones muestra un QTcF > 450 milisegundos, se puede repetir dos veces, tomando el promedio de las 3 veces);

3. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, implantación de stent cardíaco u otro stent vascular, angioplastia o cirugía cardíaca, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración;

4. Clase de función cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York ≥ II o fracción de eyección ventricular izquierda < 50%;

5. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable de familiares de primer grado menores de 40 años, uso de cualquier fármaco concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT;

6. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg durante el período de detección). 18) Antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años o de otros tumores malignos activos al mismo tiempo (los tumores localizados curados, como el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma de próstata in situ, el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma de mama in situ, etc., pueden incluirse);

18. Vacunado con vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización. Nota: la vacuna contra la gripe estacional es una vacuna inactivada en un sentido amplio y se permite su uso; la vacuna contra la gripe intranasal es una vacuna viva y no se permite su uso (aplicable a la inmunoterapia); 19) Deficiencia conocida o insuficiencia de la proteína de reparación del desajuste (dMMR) o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) 20) Trastornos psiquiátricos actuales que afectan al cumplimiento; 21) Mujeres embarazadas o en período de lactancia; 22) Pacientes que han utilizado inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o inhibidores fuertes de UGT1A1 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis (aplicable al tratamiento con el régimen FOLFIRI); 23) El investigador considera que el paciente no es apto para participar en este ensayo clínico por otras razones, que incluyen, entre otras: pacientes con afecciones médicas graves o incontrolables concomitantes, riesgos para la seguridad, interferencia con la interpretación de los resultados de la investigación y impacto en el cumplimiento del ensayo, etc.