Ensayo de fase Ib/II de regorafenib más lorigerlimab como terapia adyuvante neoadyuvante para pacientes con cáncer colorrectal metastásico, pMMR/MSS, resecable y limitado a los pulmones.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
• Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente.

• Estado MSS o pMMR, según lo determinado mediante las pruebas realizadas según la práctica estándar institucional. Por ejemplo, el estado pMMR puede determinarse mediante la expresión intacta por inmunohistoquímica de las 4 proteínas de reparación de errores (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2), mientras que la inestabilidad de microsatélites puede determinarse mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la secuenciación de nueva generación (NGS). Nota: las metodologías (por ejemplo, ddPCR, NGS) para determinar la inestabilidad de microsatélites en el ctADN son aceptables para la evaluación de la elegibilidad para el estudio.
• Enfermedad metastásica limitada a los pulmones (es decir, sin otra afectación de órganos secundarios fuera de los pulmones), según lo determine el médico tratante o el investigador principal.

Nota: las lesiones tratadas previamente con enfoques locorregionales (por ejemplo, radioterapia) con evidencia clínica o radiológica de progresión en el momento de la inclusión en el estudio se considerarán evaluables.

• Disposición a someterse a una biopsia pretratamiento de una metástasis pulmonar que pueda realizarse de forma segura y eficaz, a discreción del equipo de radiología intervencionista.
• Identificación del sujeto como un candidato médicamente apropiado para la resección quirúrgica de la metástasis (o metástasis) pulmonar, con o sin el tumor primario, según el criterio del(los) cirujano(s), y la capacidad de tolerar la resección quirúrgica con un riesgo operatorio aceptable, según lo determine el(los) cirujano(s) en función del estado funcional y las comorbilidades médicas.
• Resección/terapia definitiva del tumor colorrectal primario antes de la inclusión en el estudio, sin sospecha de recurrencia o resección combinada planificada con la metástasis (o metástasis) pulmonar, a discreción del(los) cirujano(s). Se permite la radiación previa de un adenocarcinoma rectal. Los pacientes que presenten una respuesta completa a la terapia neoadyuvante (por ejemplo, después del tratamiento de un adenocarcinoma rectal localizado) son elegibles, a discreción del médico tratante o del investigador principal.
• Estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1 (APÉNDICE A).
• Al menos una lesión medible para la enfermedad metastásica pulmonar según los criterios RECIST 1.1 (Sección 8.2). Nota: las lesiones que midan < 10 mm en las imágenes después de la recolección de tejido mediante una biopsia de cribado pueden considerarse evaluables en su diámetro máximo en ausencia de una alternativa viable, a discreción del médico tratante o del investigador principal, basándose en la documentación de una metástasis determinada clínicamente.
• Función orgánica y de la médula ósea adecuada dentro de los 28 días anteriores al registro, según se define a continuación:

• recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 103/µL.
• hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• recuento de plaquetas ≥ 75 x 103/µL.
• bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN) institucional.
• AST/ALT ≤ 3,0 x el LSN institucional.
• creatinina sérica ≤ 1,5 x el LSN institucional O aclaramiento de creatinina medido O calculado ≥ 40 mL/min utilizando la siguiente ecuación de Cockcroft-Gault: CrCl (mL/min) = [(140 - edad) x (peso en kg) / (72 x (creatinina sérica en mg/dL))] [0,85 si es mujer].

• Función cardíaca adecuada. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los participantes deben estar en la clase 2 o superior.
• Los efectos de la combinación de regorafenib y lorigerlimab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, algunos participantes (según se define a continuación) deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos (consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional de MD Anderson n.º CLN1114). Las participantes que no estén en la posmenopausia (definida como la ausencia de menstruación durante al menos un año sin una causa médica alternativa y confirmada con un nivel alto de hormona folículo estimulante), es decir, que tengan potencial de fertilidad, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (ya sea anticoncepción combinada de estrógeno y progestágeno, anticoncepción hormonal solo con progestágeno, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas o oclusión bilateral de las trompas, o similar). En el caso de los hombres, deben haberse sometido a una orquiectomía bilateral, una vasectomía con confirmación médica del éxito quirúrgico o aceptar utilizar un preservativo masculino si tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que utilice un método anticonceptivo altamente eficaz (ya sea anticoncepción combinada de estrógeno y progestágeno, anticoncepción hormonal solo con progestágeno, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas o oclusión bilateral de las trompas, o similar). Se requiere un método anticonceptivo de doble barrera (uso de preservativo por parte del hombre y uso de capuchón, diafragma o esponja con espermicida por parte de la mujer) durante el estudio (es decir, desde el momento del consentimiento) y hasta 7 meses después de la última dosis de ambos fármacos del estudio para las mujeres en edad fértil. Si una participante tiene una pareja con confirmación médica de una vasectomía quirúrgicamente exitosa, esto puede utilizarse en lugar de los criterios mencionados anteriormente. En el caso de los hombres que tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se requiere el uso de anticonceptivos durante el estudio (es decir, desde el momento del consentimiento) y hasta 7 meses después de la última dosis de lorigerlimab y 4 meses después de la última dosis de regorafenib.
• Capacidad para comprender, disposición a firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Capacidad para tragar y retener pastillas.

Criterios de exclusión:

• Cáncer extrapulmonar concomitante en el momento del cribado del estudio. Se permite un antecedente de metástasis extrapulmonares solo si el participante se ha sometido a un tratamiento definitivo (por ejemplo, resección, radiación, ablación, etc.) y no presenta evidencia de recurrencia y/o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses del registro en el estudio.
• Tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de los 14 días o menos de 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.
• Tratamiento previo con regorafenib o fruquintinib.
• Radioterapia no paliativa < 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con cualquier fármaco de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inclusión o 5 vidas medias del agente de investigación (lo que sea más largo).
• Una condición activa que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg de prednisona o equivalentes) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días del registro. Se permite el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con mínima absorción sistémica). Enfermedad autoinmune con esteroides de reemplazo. Se permite un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad, a discreción del médico tratante o del investigador principal, que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Antecedentes de perforación gastrointestinal (nota: la perforación relacionada con el tumor de un tumor primario resecado no es aplicable), sangrado gastrointestinal dentro de las 4 semanas anteriores al registro en el estudio o diverticulitis o exacerbación clínicamente significativa dentro de las 4 semanas anteriores al registro en el estudio.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), enfermedad autoinmune sintomática (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerodermia sistémica progresiva, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener); neuropatía del sistema nervioso central o motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave, esclerosis múltiple).

Nota: los participantes con enfermedad de Graves que estén controlados con suplementos/reemplazo de hormonas tiroideas, diabetes mellitus insulinodependiente tipo 1 que estén controlados con terapia con insulina o cualquier otra enfermedad autoinmune que esté controlada a discreción del médico tratante o del investigador principal mientras se utiliza terapia de reemplazo con esteroides pueden participar.

• Antecedentes de neumonitis que haya requerido esteroides orales o intravenosos en los últimos 12 meses.
• Antecedentes de una reacción alérgica de grado 3 o 4 atribuida a la terapia con anticuerpos monoclonales humanizados o humanos.
• Antecedentes de un trasplante alogénico previo de tejido u órganos sólidos.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio, la angina inestable, la cirugía de bypass coronario, la angioplastia coronaria o la colocación de stents) dentro de los 6 meses anteriores al registro en el estudio.
• Antecedentes de miocarditis.
• Proteinuria persistente de grado 3 de la NCI-CTCAE. Se permite un resultado de prueba de orina de 3+ o anormal, según el tipo de tira reactiva de orina utilizada, si la excreción de proteínas (estimada mediante la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria) es < 3,5 g/24 horas.
• Antecedentes de enfermedad intercurrente no controlada, que incluyen, entre otras:

• Infección activa no controlada que requiera antibióticos en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
• Arritmias cardíacas no controladas.
• Herida no cicatrizada o úlcera no cicatrizada.
• Procedimiento quirúrgico mayor o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio. Si los participantes se sometieron a una cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Otra enfermedad concurrente o enfermedad maligna previa (distinta del cáncer colorrectal) en los últimos 3 años, excepto el cáncer de tiroides (papilar o folicular), los cánceres de piel no melanoma, los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cérvix/displasia, mama o melanoma y cualquier malignidad que se considere en completa remisión antes de la inclusión en el estudio para la que no se requiera ni se anticipe que se requiera una terapia adicional durante el período del estudio.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 120 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o la expectativa de que se requiera una vacuna atenuada viva durante el estudio.

Por lo tanto, la administración de vacunas atenuadas vivas está prohibida durante el tratamiento del estudio.

Se permiten las vacunas inactivadas (por ejemplo, las vacunas inactivadas contra la gripe).

• Tratamiento planificado con otros agentes anticancerígenos sistémicos (por ejemplo, quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia) u otros tratamientos que no formen parte de la terapia anticancerígena especificada en el protocolo, incluidos los agentes de investigación concurrentes de cualquier tipo.
• Enfermedad, trastorno metabólico, resultado de laboratorio clínicamente significativo o cualquier otra condición concurrente que el médico tratante o los investigadores sospechen que puede (a) impedir el uso del producto de investigación o (b) exponer al paciente a un riesgo de daño indebido.
• Embarazo o lactancia activa. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque: a) los efectos del regorafenib sobre el embarazo y la lactancia en humanos son desconocidos, pero su uso no se recomienda, ya que existen pruebas preclínicas de toxicidad reproductiva y daño fetal, y no se puede excluir el daño a los niños amamantados; b) los estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo aún no se han realizado con lorigerlimab de acuerdo con las expectativas para esta fase temprana del desarrollo clínico de acuerdo con ICH S6(R1) (2011) e ICH M3(R2) (2009).
• Uso concomitante o previo dentro de los 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio de inhibidores y inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (enumerados en el APÉNDICE B).

Nota: los inductores y los inhibidores del CYP3A4 deben evitarse o se debe considerar la selección de un producto medicinal concomitante alternativo que no tenga o tenga un potencial mínimo para inducir o inhibir el CYP3A4. * Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparínidos. Nota: se permite la anticoagulación profiláctica de la siguiente manera: warfarina a dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con PT-INR ≤ 1,5 x LSN. Se han notificado episodios infrecuentes de hemorragia o elevaciones en la PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina durante el tratamiento con regorafenib. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina de forma concomitante deben ser monitorizados periódicamente para detectar cambios en la PT, la PT-INR o episodios clínicos de hemorragia; aspirina a dosis bajas (100 mg diarios); dosis profilácticas de heparina.

• Uso de cualquier remedio herbal que pueda interactuar de forma insegura con los fármacos del estudio, a discreción del médico tratante o del investigador principal (p. ej., hierba de San Juan [Hypericum perforatum]).

• Hepatitis viral B activa conocida (es decir, HBsAg positivo antes de la inclusión) o infección por hepatitis C. Los pacientes con infección previa o resuelta por el virus de la hepatitis B (es decir, HBsAg negativo, anti-HBc positivo y pruebas de ADN-VHB negativas antes de la inclusión) son elegibles para este ensayo. Los pacientes con anticuerpos anti-VHC positivos serán elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa conocida (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculosis positiva más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).
• Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) activo. Los pacientes que reciben terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable y recuento de CD4 > 200/unidad son elegibles para este ensayo.
• Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, polisorbato 80 o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco lorigerlimab.