Irinotecano liposomal más capecitabina y enronsubemab en combinación con radioterapia de corta duración para el tratamiento neoadyuvante del cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años;

2. adenocarcinoma rectal confirmado por histología y/o citología;

3. cáncer colorrectal localmente avanzado cT3-4 o N+ confirmado por la exploración inicial (estadiaje TNM AJCC/UICC, 8ª edición, 2017);

4. Distancia desde el borde inferior al borde anal ≤ 10 cm;

5. Pacientes con al menos una lesión evaluable según los criterios RECIST 1.1;

6. ECOG 0-1;

7. Se esperaba una supervivencia de más de 12 meses;

8. No había recibido tratamiento antitumoral para el cáncer colorrectal después del diagnóstico, incluyendo radioterapia, quimioterapia, cirugía, etc.;

9. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/dL, plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 3,0 × 109/L;

10. Función hepática: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); si hay metástasis hepática, ≤ 5 × LSN; bilirrubina total < 1,5 LSN;

11. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (ACr) ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault);

12. Función de coagulación: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN;

13. Excluir infecciones activas o sospechosas;

14. Mujeres no embarazadas ni en período de lactancia; las mujeres/hombres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 6 meses después del final del tratamiento del estudio;

15. Los pacientes deben tener buena adherencia al tratamiento, comprender el proceso de investigación de este estudio y firmar el consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con otros tumores malignos (excepto carcinoma in situ curado y carcinoma de células basales) en los últimos 5 años;

2. Pacientes con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H);

3. Síntomas clínicos de sangrado evidentes o tendencia al sangrado evidente en los 3 meses previos al tratamiento (sangrado > 30 ml en 3 meses, hematemesis, melena, hematoquecia), hemoptisis (sangre fresca > 5 ml en 4 semanas), etc. O tratamiento para un evento trombótico venoso/arterial en los 6 meses anteriores, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; puede ser necesaria la anticoagulación a largo plazo con warfarina o heparina o terapia antiplaquetaria a largo plazo (aspirina ≥ 300 mg/día o clopidogrel ≥ 75 mg/día).

4. Metástasis a distancia extensas (por ejemplo, metástasis peritoneal, múltiples metástasis óseas/cerebrales);

5. Pacientes que hayan utilizado inductores potentes de CYP3A4 al mismo tiempo en las 3 semanas previas a la primera dosis, o que hayan utilizado inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de UGT1A1 en las 3 semanas previas a la primera dosis;

6. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía de órganos mayores (excluyendo la biopsia con aguja, la cateterización venosa central, la cateterización del puerto, la colocación de un stent para aliviar la obstrucción biliar, el drenaje hepatobiliar percutáneo, la colecistostomía) o cirugía electiva en las 4 semanas previas al tratamiento;

7. Invasión tumoral de grandes estructuras vasculares, como la arteria pulmonar, la vena cava superior o la vena cava inferior, y existe un alto riesgo de sangrado según el criterio del investigador;

8. Enfermedad cardíaca activa (incluido el infarto de miocardio, la angina grave/inestable) en los 6 meses previos al tratamiento. La ecocardiografía mostró que la fracción de eyección ventricular izquierda era inferior al 50% y que la arritmia no estaba bien controlada.

9. Hipertensión no controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg);

10. Sujetos con infección activa o fiebre de origen desconocido > 38,5 grados durante el cribado o antes de la primera dosis de medicación (según la evaluación del investigador, se pueden incluir sujetos con fiebre debida al cáncer);

11. Sujetos con inmunodeficiencia congénita o adquirida, como infección por VIH o hepatitis activa (las transaminasas no cumplen los criterios de inclusión; referencia para la hepatitis B: ADN-VHB ≥ 1000 UI/ml; referencia para la hepatitis C: ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml); los portadores crónicos del virus de la hepatitis B, con ADN-VHB < 2000 UI/ml, deben recibir terapia antiviral al mismo tiempo durante el ensayo.

12. Cualquier otra afección médica, alteración metabólica clínicamente significativa, alteración en el examen físico o alteración en el laboratorio en la que exista una razón para sospechar que el paciente tiene una enfermedad o afección (como tener convulsiones que requieran tratamiento) que sería inapropiada para el fármaco del estudio, según el criterio del investigador, o que afectaría a la interpretación de los resultados del estudio o pondría al paciente en alto riesgo;

13. Obstrucción intestinal (excepto la obstrucción intestinal incompleta que solo requiere nutrición enteral); Sujetos con riesgo de perforación intestinal (incluidos, entre otros, antecedentes de diverticulitis aguda, absceso abdominal o cáncer abdominal); 14. Antecedentes de resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección intestinal extensa con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.

(15) recibió otros anticuerpos/fármacos (incluidos inhibidores de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, OX40, C137, etc.) que actúan sobre la coestimulación de las células T o la vía de control de puntos de control.

(16) pacientes con eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado ≥ 3 según CTCAE 5.0 después de la inmunoterapia.

(17) pacientes que reciben glucocorticoides (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente de otros fármacos de la misma clase) u otra terapia inmunosupresora para alguna afección en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco.

(18) participó en otros ensayos clínicos en las 4 semanas previas a la inclusión; (19) antecedentes documentados de alergia a los fármacos del estudio, incluidos enlansubemab, capecitabina, liposoma-irinotecán y cualquier componente del fármaco; (20) sujetos femeninos embarazadas o en período de lactancia; pacientes que el investigador considere que no son aptos para participar en el ensayo.