Inmunoterapia combinada para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico MSS resistente a la quimioterapia.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de CRC no MSI-H/pMMR confirmado por patología.
• Los pacientes deben haber presentado progresión (clínica o radiográfica) después de o al inicio de la quimioterapia estándar, incluidos fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, o son intolerantes a la quimioterapia estándar. Los pacientes pueden haber recibido, si cumplen los requisitos, anticuerpos anti-VEGF o anti-EGFR en combinación con quimioterapia.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión diana medible en la línea de base ≥ 10 mm en el diámetro más largo.
• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar muestras de sangre (6 tubos heparinizados y dos tubos Streck, aproximadamente 70-80 ml) en los momentos indicados en el calendario del estudio.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión adecuada para biopsias con aguja gruesa.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a biopsias con aguja gruesa, si es clínicamente factible (objetivo de 3-6 biopsias, el número final lo determinará el médico que realice el procedimiento, considerándolo seguro), del tumor antes del inicio del fármaco del estudio. Si los pacientes se someten a un procedimiento de biopsia antes o durante el tratamiento y se obtiene un número inadecuado de biopsias, pueden continuar con el inicio/continuación del tratamiento a discreción del investigador y del médico tratante.
• Edad ≥ 18 años.
• ECOG Performance Status 0-1 (Karnofsky ≥60%, consulte https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Los pacientes con un estado funcional >1 que presenten discapacidad a largo plazo (como parálisis cerebral) donde la discapacidad no sea aguda ni progresiva, y que sea poco probable que afecte significativamente su respuesta a la terapia, pueden ser incluidos a discreción del investigador.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la terapia. Si una participante en el estudio queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que haya optado por la abstinencia) que cumpla los siguientes criterios: o No se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o No ha tenido la menopausia natural durante al menos 12 meses consecutivos.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. • Función orgánica y de médula ósea adecuada.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia.
• Se permite la radioterapia paliativa en cualquier momento, si se considera que es lo mejor para el paciente.
• Los pacientes no pueden estar recibiendo ningún otro agente de investigación.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, una infección activa o en curso que requiera antibióticos (la excepción es un curso breve (≤10 días) de antibióticos que se completará antes del inicio del tratamiento), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.
• Pacientes que estén embarazadas o amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen para dañar a los lactantes.
• Los pacientes que interrumpieron los inhibidores de los puntos de control inmunitario anteriores debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario no son elegibles para la inclusión.
• Presenta un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. Los pacientes que toman esteroides crónicos (más de 4 semanas a una dosis estable) equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona no serán excluidos.
• Presenta una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) es aceptable.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para el paciente.
• VIH positivo con carga viral detectable, o cualquier persona que no esté en un régimen estable de terapia antirretroviral (HAART), o con <200 células CD4+ T/microlitro en la sangre periférica. Las pruebas de VIH son obligatorias para los pacientes sin antecedentes conocidos de VIH. Para estos pacientes, las pruebas de VIH se considerarán parte de la atención estándar.
• Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, VHB detectado por PCR) o hepatitis C activa (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]). Se permite a los pacientes con hepatitis B (HepBsAg+) que tengan una infección controlada (PCR de ADN del virus de la hepatitis B en suero que esté por debajo del límite de detección Y que estén recibiendo terapia antirretroviral para la hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un seguimiento periódico del ADN del VHB. Los pacientes deben continuar con la terapia antirretroviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco de estudio de investigación.
• Antecedentes de trasplante alogénico de células hematopoyéticas o trasplante de órganos sólidos.
• Administración de una vacuna viva dentro de los 28 días previos al inicio previsto de la medicación del estudio.
• Administración de etanercept u otros inhibidores del TNF-α dentro de los 28 días previos al inicio previsto de la medicación del estudio.
• Reacción alérgica o de hipersensibilidad documentada a cualquier agente terapéutico proteico (por ejemplo, proteínas recombinantes, vacunas, inmunoglobulinas intravenosas, anticuerpos monoclonales, receptores trampa).
• El investigador principal cree que, por una o varias razones, el paciente no podrá cumplir con todas las visitas al estudio, o si cree que el ensayo no es clínicamente lo mejor para el paciente.
• Antecedentes de irAE en respuesta a inmunoterapia previa que no haya mejorado a un grado 0 o 1; esto no incluye afecciones crónicas como endocrinopatías que pueden tratarse con terapia de reemplazo hormonal.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada) o neumonitis activa no infecciosa atribuida al uso previo de inmunoterapia contra el cáncer que requirió dosis inmunosupresoras de glucocorticoides para ayudar en el manejo. Se permite un antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación.