Terapia con células T modificadas con receptores de células T (TCR) para tumores sólidos avanzados con mutación en el gen KRAS.

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntaria de un formulario de consentimiento informado (FCI);

2. Hombres o mujeres, de entre 18 y 70 años (inclusive);

3. Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados por histología/citología, que hayan fracasado con el tratamiento estándar, o que sean intolerantes al tratamiento estándar, o para los que no exista un tratamiento estándar: 1) Cáncer colorrectal: fracaso o intolerancia a al menos dos líneas de tratamiento estándar. 2) Cáncer de pulmón de células no pequeñas: ausencia de las siguientes mutaciones genéticas (receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR], quinasa de linfoma anaplásico [ALK], protooncogén tirosina-proteína quinasa 1 [ROS1]) y fracaso o intolerancia a la quimioterapia basada en platino y/o inmunoterapia y/o terapia antiangiogénica. 3) Otros tumores sólidos avanzados: fracaso con el tratamiento estándar, o intolerancia al tratamiento estándar, o no existe un tratamiento estándar.

4. Al menos una lesión medible (según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST], versión 1.1);

5. Pacientes con tejido tumoral o sangre periférica que presenten resultados positivos para las mutaciones KRAS-G12V o G12D y expresión de los subtipos HLA-A\*11:01 o HLA-C\*01:02 correspondientes;

6. ECOG (Grupo de Oncología Cooperativa del Este) ≤ 2;

7. Esperanza de vida ≥ 3 meses;

8. Reserva funcional orgánica adecuada: 1) Hematología (no se realizó una transfusión de sangre intensiva, transfusión de plaquetas o factor de crecimiento celular en los 14 días anteriores a la prueba): ·Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 × 10E9/L; ·Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10E9/L, hemoglobina > 90 g/L; ·Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 10E9/L; 2) Química sanguínea: ·Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × Límite Superior de la Normalidad (LSN); ·Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN); ·Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min; ·Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN; 3) Química sanguínea: ·APTT ≤ 1,5 × LSN, INR ≤ 1,5 × LSN; 4) El paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% y no presenta derrame pericárdico clínicamente significativo diagnosticado por ecocardiografía; 5) No presenta anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas; 6) La saturación de oxígeno basal es > 92% en un ambiente de aire natural interior.

9. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de HCG (gonadotropina coriónica humana) en sangre (mediante el método de inmunofluorescencia) en los períodos de selección y de inicio, y deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 1 año después de la infusión; y los pacientes varones cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos de barrera eficaces y evitar la donación de esperma durante al menos 1 año después de la infusión.

Criterios de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas (excepto el cáncer de piel no melanoma con una supervivencia libre de enfermedad de más de 5 años y el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de vejiga o el cáncer de mama);

2. Antecedentes de trasplante de órganos;

3. Antecedentes de trastornos mentales que puedan afectar al cumplimiento de este protocolo o provocar el fracaso en la firma del FCI;

4. Antecedentes de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico) que requieran fármacos inmunosupresores/moduladores de la enfermedad sistémica;

5. Hipertensión mal controlada con fármacos (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) o aparición de insuficiencia cardíaca de grado III-IV o infarto de miocardio, angioplastia coronaria o colocación de stent, angina de pecho inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas en el año anterior a la firma del FCI; intervalo QT corregido (QTc) > 450 ms para hombres o intervalo QTc > 470 ms para mujeres durante la selección (intervalo QTc calculado utilizando la fórmula de Fridericia);

6. Pacientes con obstrucción intestinal o ictericia obstructiva y que se consideren no aptos para la inclusión por el investigador;

7. Metástasis intracraneales sintomáticas, o ascitis o derrame pleural moderados o graves que requieran drenaje para aliviar los síntomas;

8. Antecedentes de trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central en los últimos 6 meses;

9. Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas virológicas: 1) Anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpo VIH); 2) Anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC), con un resultado positivo para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN VHC); 3) Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o positivo para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) y positivo para copias del ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN VHB) ≥ 2000 UI/mL; 4) Anticuerpo Treponema pallidum (anticuerpo TP) y positivo para la prueba de reagina sérica no calentada;

10. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones que no puedan controlarse o que requieran la administración intravenosa;

11. Tendencia significativa al sangrado, como sangrado gastrointestinal activo, trastornos de la coagulación;

12. Trombosis venosa profunda que requiera tratamiento en los últimos 6 meses, a menos que el riesgo de trombosis sea aceptable después del tratamiento, según lo evalúe el investigador;

13. Enfermedad pulmonar intersticial (como neumonía intersticial, fibrosis pulmonar), o antecedentes de enfermedades respiratorias clínicamente significativas en la selección;

14. Uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en las 2 semanas anteriores a la leucaféresis;

15. Participación en cualquier otro estudio clínico en el mes anterior a la firma del formulario de consentimiento informado principal;

16. Pacientes con escaso cumplimiento debido a factores fisiológicos, familiares, sociales, geográficos y otros, y que no cumplen con el protocolo del estudio y el plan de seguimiento;

17. Pacientes con contraindicaciones para los fármacos utilizados en el estudio;

18. Comorbilidades que requieran tratamiento con corticosteroides sistémicos (dexametasona a una dosis de ≥ 5 mg/día u otros corticosteroides a la dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores después del inicio del tratamiento del estudio, según lo determine el investigador;

19. Mujeres que estén amamantando y que no deseen suspender la lactancia;

20. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no sea adecuada para la inclusión.