Evaluación de ivonescimab en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico sin metástasis hepáticas.

Criterios de inclusión:

1. Firma de un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del ensayo. Nota: Si el paciente no puede proporcionar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del Investigador o del Promotor, puede confirmar el consentimiento del paciente por escrito.

2. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal metastásico no resecable pMMR (mediante inmunohistoquímica) y MSS (mediante biología molecular) sin metástasis hepáticas.

3. Debe haber recibido previamente tratamiento de primera línea con FOLFOX +/- anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) o terapia con EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) (incluida la recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al FOLFOX adyuvante para el CRC localizado y el FOLFOX adyuvante/periopertativo para el CRC metastásico, así como la enfermedad progresiva bajo tratamiento de mantenimiento para el CRC metastásico) O tratamiento de primera línea con FOLFIRINOX (oxaliplatino, irinotecán, 5FU, ácido fólico) (bajo la siguiente condición: sin progresión bajo quimioterapia triple, progresión bajo tratamiento de mantenimiento con LV5FU2 (ácido fólico + 5FU), irinotecán interrumpido durante al menos 3 meses por una razón distinta a la progresión).

4. Presencia de al menos una lesión medible, según la evaluación del investigador, de acuerdo con RECIST v1.1.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Edad ≥ 18 años.

7. Función orgánica adecuada:

• Hematología (no se deben haber utilizado transfusiones de sangre o terapia con factores de crecimiento en los 7 días previos a la evaluación inicial):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Riñones:

• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o valor de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/min utilizando la ecuación de la Colaboración para la Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)
• Proteínas en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g
• Hígado:

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN
• Coagulación: tiempo de protrombina (TP) o índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) ≤ 1,5 × LSN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con la coagulopatía o la coagulación profiláctica)

8. Esperanza de vida ≥ 3 meses

9. Mujeres en edad fértil (MEF) que tengan relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada y hombres no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante toda la participación en el ensayo y según sea necesario después de completar el tratamiento del estudio (9 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo). Los hombres también deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar óvulos durante el período especificado.

10. Las MEF deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 3 días previos a la inclusión y una prueba de embarazo en orina negativa el día de la primera dosis, antes de la administración del tratamiento.

11. Disposición y capacidad para cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

12. Afiliación al Sistema de Seguridad Social (o equivalente).

Criterios de exclusión:

1. Presencia de metástasis hepáticas en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM). Nota: Los pacientes con metástasis hepáticas tratadas de forma definitiva (resección quirúrgica, ablación por microondas o radiofrecuencia o radioterapia estereotáctica) son elegibles si no hay evidencia de enfermedad metastásica en el hígado en las imágenes posteriores).

2. Antecedentes de síndrome de Gilbert.

3. Otro cáncer actual o previo en los últimos 3 años (con la excepción del carcinoma de células escamosas de la piel o un tumor in situ tratado con cirugía).

4. Pacientes con inestabilidad alta de microsatélites (MSI-H), enfermedad de reparación incorrecta (dMMR) y/o tumor con mutación BRAF V600E.

5. Toxicidades de tratamientos previos que no se hayan resuelto hasta el grado ≤ 1 (según la versión 5.0 de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer \[NCI-CTCAE v5.0\]) antes del inicio del tratamiento, con la excepción de la alopecia.

6. Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismos graves dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o planes de procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo la cateterización venosa central y la implantación de un puerto) dentro de los 3 días previos a la aleatorización.

7. Antecedentes de tendencia al sangrado o coagulopatía y/o síntomas o riesgo de sangrado clínicamente significativo dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluyendo, entre otros:

• Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo, como hematoquecia o cualquier episodio de melena o disminución aguda documentada de la hemoglobina en más de 1 g en 2 semanas antes de la aleatorización.
• No se permite el uso actual de anticoagulantes profilácticos o de dosis completa o agentes antiplaquetarios con fines terapéuticos que no sean estables antes de la aleatorización. El uso de anticoagulantes de dosis completa está permitido siempre que el INR o el aTTP estén dentro de los límites terapéuticos según el estándar médico de la institución que realiza el estudio.

8. Hipertensión arterial actual con presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de la terapia antihipertensiva oral.

9. Antecedentes de enfermedades mayores antes de la aleatorización, específicamente:

• Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥ grado 2) o enfermedad vascular (por ejemplo, aneurisma aórtico con riesgo de rotura) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la aleatorización, u otra alteración cardíaca que pueda afectar a la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica).
• Antecedentes de várices esofágicas o gástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
• Antecedentes de evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de grado 3 y superior según lo especificado en los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
• Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
• Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.

10. Presencia actual de manifestaciones radiográficas o clínicas significativas de obstrucción gastrointestinal (GI).

11. Ascitis que requiere paracentesis en los últimos 30 días.

12. Metástasis o enfermedad leptomeníngea sintomática del sistema nervioso central (SNC). Nota: Se permiten pacientes asintomáticos (tratados o no tratados previamente) en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis del SNC deben ser estables durante ≥ 4 semanas antes de la aleatorización.

13. Presencia de metástasis en el tronco encefálico, metástasis meníngeas o metástasis en la médula espinal, o compresión.

14. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).

15. Terapia inmunosupresora previa: las dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos de > 10 mg/día de prednisona o equivalente deben suspenderse ≥ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten cursos cortos de corticosteroides de alta dosis y/o dosis bajas continuas de prednisona (< 10 mg/día). Además, se permiten inyecciones inhaladas, intranasales, intraoculares y/o articulares de corticosteroides.

16. Cualquier enfermedad autoinmune clínicamente significativa o activa previa que requiera terapia sistémica (por ejemplo, con fármacos modificadores de la enfermedad, prednisona > 10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora o agentes inmunomoduladores [por ejemplo, infliximab o inmunoglobulina intravenosa (IVIG)]) dentro de los 2 años previos a la aleatorización; sin embargo, se permitirá lo siguiente:

• La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) está permitida.

17. Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial o cualquier evidencia de la misma.

18. Paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada (anticuerpos positivos contra el VIH 1/2) (paciente con carga viral indetectable (PCR de ARN del VIH) y CD4 (linfocitos T CD4) superior a 350, ya sea de forma espontánea o con un régimen antiviral estable).

19. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana con recuentos de células T CD4+ < 350 células/µL, infección por el virus de la hepatitis C (se permiten los sujetos con hepatitis C que logren una respuesta virológica sostenida tras la terapia antiviral) o infección por el virus de la hepatitis B (se permiten los sujetos con antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpo del núcleo que logren una respuesta virológica sostenida con terapia antiviral dirigida contra la hepatitis B).

20. Deficiencia completa comprobada de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

21. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a ivonescimab y a uno de los fármacos del estudio o a uno de sus excipientes.

22. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, haga que no sea deseable que el sujeto participe en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo.

23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

24. Participación en otro ensayo terapéutico dentro de los 30 días previos a la inclusión en el estudio. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.

25. Pacientes que no estén dispuestos o no puedan cumplir con el seguimiento médico requerido por el ensayo debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas.

26. Individuos privados de libertad o colocados bajo custodia o tutela.