Células CAR-T dirigidas a dos dianas y guiadas por biomarcadores para tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Edad entre 18 y 75 años en el momento del consentimiento.
• Malignidad sólida avanzada, irresecable, metastásica o recurrente (incluido el glioma de alto grado recurrente para las cohortes específicas del SNC) confirmada histológica o citológicamente, para la cual no existe una terapia curativa estándar, no se tolera o ha fracasado.
• Al menos un par de dianas duales predefinido debe cumplir los criterios en la revisión central de biomarcadores. Umbrales de trabajo recomendados: antígeno primario ≥ 2+ de intensidad en ≥ 50% de las células tumorales viables (o el equivalente específico del par) Y antígeno secundario detectable en ≥ 25% de las células tumorales viables, con un riesgo aceptable en los tejidos normales después de la revisión patológica.
• Al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1, o enfermedad medible/evaluable según RANO para las cohortes del SNC.
• Estado funcional ECOG de 0-1 (la cohorte del SNC puede permitir un Karnofsky ≥ 70 o un ECOG de 0-2 si está justificado).
• Función orgánica adecuada: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquetas ≥ 75 x 10^9/L, hemoglobina ≥ 8 g/dL, aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min, AST/ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN si hay afectación hepática), bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN a menos que sea síndrome de Gilbert, fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≥ 45%, saturación de oxígeno ≥ 92% en aire ambiente.
• Recuperación a Grado ≤ 1 de las toxicidades agudas de la terapia antineoplásica previa (excepto alopecia, endocrinopatías estables u otras toxicidades residuales permitidas por el protocolo).
• Acceso venoso adecuado y capacidad para someterse a leucoféresis; fabricación exitosa de un producto CAR-T autólogo de doble diana que cumpla los criterios de liberación.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Prueba de embarazo negativa para personas en edad fértil y acuerdo para utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces según el protocolo.
• Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado y cumplir con el seguimiento del estudio, incluido el seguimiento a largo plazo de las células modificadas genéticamente.

Criterios de exclusión:

• Ausencia de un par de dianas que cumpla los criterios después de la revisión central, o un par de dianas considerado inseguro debido a un riesgo inaceptable previsto de diana/toxicidad fuera de la diana.
• Terapia celular modificada genéticamente previa dirigida contra el mismo par de dianas en los últimos 6 meses, o toxicidad clínicamente significativa persistente de la terapia celular/genética previa.
• Infección activa no controlada, incluidas infecciones bacterianas, fúngicas o virales no controladas; tuberculosis activa; VIH no controlado; hepatitis B o C activa con carga viral detectable/insegura.
• Necesidad de corticosteroides sistémicos > 10 mg de equivalente de prednisona al día u otra terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días previos a la linfodepleción, a menos que se permita específicamente para la sustitución fisiológica o el manejo del edema del SNC según las normas de la cohorte.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera inmunosupresión sistémica en los últimos 2 años, excepto afecciones estables permitidas por el protocolo.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, arritmia no controlada, infarto de miocardio reciente, angina inestable, insuficiencia cardíaca descompensada), compromiso pulmonar grave u otra comorbilidad importante que haga que la terapia celular sea insegura.
• Hemorragia del SNC activa con síntomas, convulsiones no controladas o hipertensión intracraneal no controlada; enfermedad leptomeningea que requiera una intervención urgente a menos que se permita explícitamente en una cohorte específica del SNC.
• Embarazo o lactancia.
• Malignidad secundaria concurrente que requiera un tratamiento sistémico activo, excepto ciertos cánceres de bajo riesgo o definitivamente tratados permitidos por el protocolo.
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación segura, la fabricación del producto, la infusión o la interpretación de los resultados.