Radioterapia estereotáctica ablativa (SBRT) seguida de un inhibidor de PD-1, bevacizumab y TAS-102 como terapia de tercera línea para el cáncer colorrectal recurrente o metastásico.

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años (inclusive).

Buen estado general según la escala ECOG, con una puntuación de 0 o 1.

Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente con lesiones metastásicas o recurrentes no resecables.

Debe haber recibido al menos una primera y una segunda línea de terapia sistémica antitumoral para el cáncer colorrectal metastásico (los regímenes de quimioterapia pueden incluir fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, con o sin agentes dirigidos como bevacizumab o cetuximab) y haber presentado progresión después de la segunda línea de terapia.

Debe tener al menos una lesión pulmonar o hepática medible que sea susceptible de radioterapia estereotáctica corporal (SBRT).

Debe tener al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero dentro de los ≤7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las pacientes fértiles deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante ≥120 días después de la última dosis.

Disposición y capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Anomalías de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas <100 × 10⁹/L, hemoglobina <9 g/dL; bilirrubina total >1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) (>2,5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas); AST/ALT >2,5 × LSN (>5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas); creatinina sérica >1,5 × LSN o depuración de creatinina <60 mL/min; APTT o TP >1,5 × LSN; albúmina <30 g/L; anomalías electrolíticas clínicamente significativas. No se permite la transfusión o el soporte con factores de crecimiento en los 2 semanas previas a la inclusión para cumplir con los criterios de elegibilidad.

Evidencia previa de deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR), inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o mutación de BRAF mediante pruebas histológicas o de ctDNA.

Inmunoterapia previa (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier inmunoterapia celular).

Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda reaparecer.

Requiere el uso de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (se permiten excepciones para esteroides de baja dosis, esteroides tópicos/inyectables o profilaxis a corto plazo).

Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda o enfermedad sistémica mal controlada (por ejemplo, diabetes, hipertensión).

Diarrea clínicamente no controlada.

Infección crónica o activa grave que requiera terapia antimicrobiana sistémica, incluida la tuberculosis.

Metástasis cerebrales o leptomeningeas.

Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis clínicamente significativos que requieran drenaje repetido en los 2 semanas previos a la primera dosis.

Presencia de una segunda neoplasia primaria clínicamente detectable u otra neoplasia en los últimos 5 años (excepto el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino tratados adecuadamente).

Diabetes o alteraciones electrolíticas mal controladas a pesar del tratamiento médico estándar.

Infección por VIH conocida.

Hepatitis B crónica no tratada (HBV DNA >500 UI/mL) o ARN del virus de la hepatitis C (VHC) detectable. Se permite la presencia de portadores inactivos de HBsAg, hepatitis B tratada y estable (HBV DNA ≤500 UI/mL) y hepatitis C curada.

Cirugía mayor en los ≤28 días previos a la primera dosis.

Trasplante alogénico de células madre o de órganos previo.

Hipertensión no controlada (presión sistólica ≥140 mmHg o presión diastólica >90 mmHg en monoterapia).

Enfermedades gastrointestinales activas (por ejemplo, úlcera duodenal, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal) o antecedentes de perforación/fístula intestinal no completamente cicatrizados después de la cirugía.

Antecedentes de trombosis arterial o venosa profunda en los 6 meses previos a la inclusión, o tendencia al sangrado/antecedentes de sangrado en los 2 meses previos a la inclusión, independientemente de la gravedad.

Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 12 meses previos a la inclusión; herida cutánea, sitio quirúrgico, traumatismo, úlcera mucosa grave o fractura que no cicatrizan; infarto de miocardio agudo, angina grave/inestable o injerto de bypass coronario en los 6 meses previos; insuficiencia cardíaca de clase ≥2 de la New York Heart Association (NYHA).

Hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales, trifluridina/tipiracil o cualquier excipiente.

Recibió quimioterapia sistémica en los 28 días previos a la primera dosis, o inmunoterapia/terapia hormonal/terapia dirigida/terapia de investigación en los 14 días previos o en 5 semividas (lo que sea más corto).

Recibió medicina herbal china o medicina china patentada para el control del cáncer en los 14 días previos a la primera dosis.

Toxicidades de la terapia antitumoral previa que no se han resuelto hasta el nivel basal o un nivel estable (excepto alopecia, neuropatía y anomalías específicas de laboratorio que se consideren que no representan un riesgo para la seguridad).

Recibió vacuna viva en los 4 semanas previos a la primera dosis.

Cualquier anomalía clínica o de laboratorio o problema de cumplimiento que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para el estudio.

Anormalidades psicológicas o mentales graves.