NCT07594925
Radioterapia de corta duración seguida de inmunoterapia combinada con quimioterapia para el cáncer colorrectal localmente avanzado con estabilidad de microsatélites: un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado de fase II.
Descripción
La quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de la resección total del mesorrecto (TME) se ha convertido en el tratamiento estándar para el LARC, basándose en ensayos clave como CAO/ARO/AIO-94, NSABP-R03 y MRC-CR07, que demostraron una mejoría en el control local y una reducción de la recurrencia. Sin embargo, la estrategia neoadyuvante óptima sigue siendo objeto de investigación.
Actualmente, la quimiorradioterapia de larga duración y la radioterapia de corta duración (SCRT) son los dos enfoques principales de radioterapia preoperatoria. La quimiorradioterapia de larga duración logra una mejor reducción tumoral y tasas de respuesta patológica completa (pCR), pero requiere una duración del tratamiento más prolongada y se asocia con una mayor toxicidad aguda. En cambio, la SCRT ofrece un tiempo de tratamiento más corto, un menor costo y una toxicidad reducida. Es importante destacar que la cirugía retrasada después de la SCRT puede mejorar significativamente la regresión tumoral y lograr tasas de pCR comparables a las de la quimiorradioterapia de larga duración.
El desarrollo de la terapia neoadyuvante total (TNT) ha transformado aún más el manejo del cáncer de recto al trasladar la quimioterapia sistémica al entorno preoperatorio, mejorando así la adherencia al tratamiento, la respuesta tumoral y la preservación de órganos. Entre las estrategias de TNT, la quimioterapia de consolidación después de la radioterapia parece proporcionar una mejor regresión tumoral en comparación con la quimioterapia de inducción.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario que se dirigen a la vía PD-1/PD-L1 han demostrado una eficacia notable en el cáncer de recto con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR)/alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Sin embargo, la mayoría de los cánceres de recto son tumores con reparación de errores de emparejamiento competente/microsatélites estables (pMMR/MSS), que generalmente se consideran inmunológicamente "fríos" y con poca respuesta a la inmunoterapia sola.
La radioterapia puede mejorar la inmunidad antitumoral a través de una mayor presentación de antígenos, la activación de las células dendríticas, la infiltración de células T CD8+ y la estimulación de las respuestas inmunitarias sistémicas. Los estudios preclínicos y clínicos sugieren efectos sinérgicos entre la radioterapia y el bloqueo de los puntos de control inmunitario. Varios estudios prospectivos que combinan quimiorradioterapia, quimioterapia e inmunoterapia en el LARC MSS han informado tasas de pCR alentadoras, especialmente cuando la inmunoterapia se administra durante la fase de consolidación.
La TNT basada en SCRT combinada con inmunoterapia ha demostrado una eficacia especialmente prometedora, con tasas de pCR que superan las obtenidas con la quimiorradioterapia convencional. No obstante, aún no está claro si una mejor regresión tumoral puede traducirse en beneficios de supervivencia duraderos. En este contexto, el mantenimiento de la inmunoterapia postoperatoria puede representar una estrategia importante para mejorar aún más el control de la enfermedad a largo plazo.
Sintilimab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 totalmente humano que restaura la inmunidad antitumoral mediada por células T al bloquear la vía PD-1/PD-L1. Estudios previos han demostrado una farmacocinética favorable, una ocupación duradera de los receptores y perfiles de toxicidad manejables.
Basándonos en esta justificación, diseñamos un estudio prospectivo aleatorizado de fase II para evaluar la eficacia y la seguridad de la SCRT combinada secuencialmente con sintilimab y la quimioterapia XELOX en el LARC MSS. Los pacientes del grupo experimental recibirán SCRT seguida de cuatro ciclos de XELOX más sintilimab antes de la cirugía TME, seguida de XELOX más sintilimab postoperatorio y un año de mantenimiento con inmunoterapia. Los pacientes del grupo de control recibirán SCRT combinada con quimioterapia XELOX sin inmunoterapia de mantenimiento.
El punto final primario es la supervivencia libre de enfermedad a 3 años (3y-DFS). Los puntos finales secundarios incluyen la pCR, la tasa de respuesta objetiva (ORR), la supervivencia global (OS), la tasa de OS a 3 años y la seguridad del tratamiento. Este estudio tiene como objetivo determinar si la adición de sintilimab y el mantenimiento de la inmunoterapia postoperatoria pueden mejorar la supervivencia a largo plazo manteniendo una seguridad aceptable. A través de la integración de la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia, este estudio busca establecer una estrategia más eficaz basada en la TNT para el cáncer de recto MSS.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Edad entre 18 y 75 años, independientemente del género;
2. Enfermedad en estadio II/III (cT3-T4N0 o cT2-4N+) sin metástasis a distancia en la resonancia magnética (RM) o ecografía endoscópica (EUS), según la 8ª edición del Manual de estadificación del cáncer del AJCC (2018);
3. El límite inferior de la lesión debe estar a ≤ 10 cm del borde anal, confirmado por colonoscopia o exploración rectal digital;
4. Adenocarcinoma rectal confirmado patológicamente o revisado;
5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1;
6. Cumplir con los siguientes indicadores de diagnóstico de laboratorio:
Hemoglobina ≥ 90 g/L, recuento de glóbulos blancos ≥ 3,5 × 10⁹/L;
7. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L;
8. Creatinina ≤ 1,0 × límite superior normal (LSN), nitrógeno ureico en sangre (BUN) ≤ 1,0 × LSN;
9. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × LSN;
10. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 × LSN;
11. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 1,5 × LSN;
12. Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN;
13. Proteínas en orina (-); tiempo normal de sangrado y coagulación.
14. No tener antecedentes de alergia a fármacos a base de platino;
15. Para pacientes con cáncer colorrectal primario, no se deben haber realizado cirugías (excepto colostomía paliativa), quimioterapia u otros tratamientos antineoplásicos desde el diagnóstico hasta la inclusión en el estudio;
16. No haber recibido radioterapia previa en el campo de radiación previsto;
17. Consentimiento informado firmado.
Criterios de exclusión:
1. Tratamiento previo con fármacos inmunoterapéuticos anti-PD-1/L1, anti-CTLA-4 u otros agentes inmunoterapéuticos experimentales;
2. Pacientes con enfermedades autoinmunes graves: enfermedad inflamatoria intestinal activa (incluida la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa), artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (como la granulomatosis de Wegener), etc.;
3. Enfermedad pulmonar intersticial sintomática o neumonía infecciosa/no infecciosa activa;
4. Pacientes con factores de riesgo de perforación intestinal: diverticulitis activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI), cáncer abdominal u otros factores de riesgo conocidos de perforación intestinal;
5. Antecedentes de otros tumores malignos, excluyendo el cáncer de piel no melanoma curable y el carcinoma in situ del cuello uterino;
6. Pacientes con infección activa, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina de pecho inestable o arritmia inestable;
7. Exploración física o hallazgos de laboratorio clínico que, según el criterio del investigador, puedan interferir con los resultados o aumentar el riesgo de complicaciones del tratamiento en los pacientes, u otras enfermedades incontrolables;
8. Mujeres lactantes o embarazadas;
9. Enfermedades inmunodeficientes congénitas o adquiridas, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre alogénicas;
10. Infección conocida activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (VHB-ADN ≥ 2000 U/mL), infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o infección activa por tuberculosis pulmonar;
11. Pacientes que hayan recibido vacunas contra el cáncer u otras vacunas en los 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento; (Nota: las vacunas antigripales estacionales de administración por inyección son en su mayoría vacunas inactivadas y, por lo tanto, están permitidas, mientras que las preparaciones intranasales suelen ser vacunas atenuadas vivas y, por lo tanto, no están permitidas);
12. Los pacientes que reciban el uso concomitante de otros inmunomoduladores, fármacos quimioterapéuticos, fármacos en otros estudios clínicos o terapia con cortisol a largo plazo no son elegibles para la inclusión;
13. Los pacientes con enfermedades mentales, abuso de sustancias o problemas sociales que afecten al cumplimiento no se incluirán después de la revisión por parte de los médicos;
14. Pacientes con alergias o contraindicaciones a los fármacos del estudio.