HRX215, un fármaco inhibidor de MKK4 de primera generación, para el tratamiento de pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal después de someterse a una embolización de la vena porta.

Criterios de inclusión:

• REGISTRO: Adultos de 18 a 90 años
• REGISTRO: Individuos con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal metacrónico (CCRM) tras la resección del tumor primario O CCRM sincrónico con resección primaria y metastásica simultánea planificada
• REGISTRO: Enfermedad intrahepática medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) y considerada resecable por un equipo multidisciplinario de tumores con al menos un cirujano hepático sénior
• REGISTRO: Tomografía computarizada (TC) disponible adecuada para estudios volumétricos del FLR ≤ 21 días
• REGISTRO: Indicación clínica para la embolización portal preoperatoria (PVE) antes de la hepatectomía mayor, según lo evaluado por al menos un cirujano hepático sénior
• REGISTRO: Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses, según lo evaluado y aproximado por un cirujano hepático sénior
• REGISTRO: Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1
• REGISTRO: Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (≤ 15 días antes del registro)
• REGISTRO: Neutrófilos polimorfonucleares ≥ 1000/mm³ (≤ 15 días antes del registro)
• REGISTRO: Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≤ 15 días antes del registro) (se pueden incluir participantes postransfusión)
• REGISTRO: Creatinina ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) (≤ 15 días antes del registro)
• REGISTRO: Bilirrubina ≤ LSN (≤ 15 días antes del registro)
• REGISTRO: Albúmina ≥ 3 g/dL (≤ 15 días antes del registro)
• REGISTRO: Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN (≤ 15 días antes del registro)
• REGISTRO: Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 (≤ 15 días antes del registro)
• REGISTRO: Cabe destacar que se puede asumir una ligera desviación de los rangos normales de las pruebas de función hepática, el recuento de células circulantes y la función renal después de la quimioterapia neoadyuvante sistémica previa a la PVE (Field et al., 2008; Takamoto et al., 2010; Lock et al., 2017), lo cual se tiene en cuenta en la lista anterior. Estos parámetros en la inclusión servirán entonces como valores basales del paciente
• REGISTRO: Prueba de embarazo negativa realizada ≤ 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil. Es adecuada una prueba de suero u orina de gonadotropina coriónica humana. Se puede realizar con una prueba casera y los resultados se informan al centro por parte del participante
• REGISTRO: Proporcionar consentimiento informado por escrito
• REGISTRO: Disposición a regresar a la institución que lo incluyó para el seguimiento (durante la fase de monitorización activa del estudio)
• RANDOMIZACIÓN: Adultos de 18 a 90 años
• RANDOMIZACIÓN: Individuos con CCRM metacrónico tras la resección del tumor primario O CCRM sincrónico con resección primaria y metastásica simultánea planificada
• RANDOMIZACIÓN: Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses, según lo evaluado y aproximado por un cirujano hepático sénior
• RANDOMIZACIÓN: Enfermedad intrahepática medible según lo definido por RECIST y considerada resecable por un equipo multidisciplinario de tumores con al menos un cirujano hepático sénior
• RANDOMIZACIÓN: Tomografía computarizada (TC) disponible adecuada para estudios volumétricos del FLR ≤ 21 días
• RANDOMIZACIÓN: Programado para PVE antes de la hepatectomía mayor

Criterios de exclusión:

• REGISTRO: Cirrosis o ascitis clínica
• REGISTRO: Pacientes con CCRM sincrónico y programados para un enfoque escalonado (es decir, resección de la enfermedad hepática metastásica después de la PVE seguida de la resección del tumor primario colorrectal en una segunda operación)
• REGISTRO: Cualquier cáncer de hígado que no sea CCRM
• REGISTRO: Contraindicaciones para la imagenología o el manejo perioperatorio:

• Alergia/contraindicación al contraste de yodo
• Anticoagulación con heparina/antivitamina K (AVK) que no se pueda interrumpir durante 48 horas
• Terapia antiplaquetaria (por ejemplo, clopidogrel) que no se pueda interrumpir durante 5 días
• REGISTRO: Imposibilidad de suspender la medicación concomitante inhibidora del citocromo P450 (CYP) 2D6 desde el inicio del tratamiento del ensayo hasta el día 28
• REGISTRO: Inoperabilidad debido a enfermedades crónicas subyacentes y comorbilidades, según lo evaluado por el cirujano hepatobiliar durante la visita de selección
• REGISTRO: Necesidad anticipada de iniciar quimioterapia adyuvante antes de completar el período de tratamiento de 28 días
• REGISTRO: Prueba positiva en la selección para el virus de la hepatitis B (VHB)/virus de la hepatitis C (VHC) activo, definido como antecedentes de seropositividad para el virus de la hepatitis B (a menos que sea inmune debido a la vacunación o la infección natural resuelta o a menos que se trate de inmunización pasiva debido a la terapia con inmunoglobulinas), es decir, prueba positiva para el antígeno del núcleo de la hepatitis B y prueba negativa para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B. Infección activa y no curada por el virus de la hepatitis C (VHC). Asimismo, se excluirá la hepatitis autoinmune basándose en parámetros serológicos (anticuerpos antinucleares [ANA], anticuerpos antimúsculo liso [SMA] y bioquímicos AST y ALT); se excluirán los pacientes con hallazgos serológicos y/o bioquímicos que sugieran una probable hepatitis autoinmune
• REGISTRO: Incapacidad legal (personas bajo custodia o tutela)
• REGISTRO: Persona privada de libertad por decisión judicial o administrativa
• REGISTRO: Imposibilidad de firmar el documento de consentimiento informado o de cumplir con el seguimiento médico del ensayo por razones geográficas, sociales o psicológicas
• REGISTRO: Cualquiera de los siguientes, ya que este estudio implica un agente de investigación, cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto y el recién nacido en desarrollo son desconocidos:

• Personas embarazadas
• Personas en período de lactancia
• Personas en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Las participantes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (métodos hormonales, dispositivo intrauterino (DIU)/sistema intrauterino (SIU), oclusión bilateral de las trompas o pareja vasectomizada) durante el tratamiento y durante un período postratamiento definido de 30 días. La abstinencia total es aceptable si es coherente con el estilo de vida. Los métodos de barrera solos son insuficientes a menos que se combinen. Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben usar preservativos y evitar la donación de esperma durante y después del tratamiento
• REGISTRO: Cualquiera de las siguientes terapias previas:

• Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 3 semanas antes del registro
• Bevacizumab como parte del tratamiento sistémico del cáncer ≤ 2 semanas antes del registro
• REGISTRO: Incapacidad para recuperarse de cualquier evento adverso relacionado con cualquiera de las terapias recibidas antes del registro:

• Quimioterapia
• Inmunoterapia
• Terapias dirigidas
• Otros agentes de investigación
• Radioterapia
• Procedimientos quirúrgicos mayores
• REGISTRO: Enfermedades sistémicas concomitantes o cualquier otra enfermedad grave que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para participar en este estudio o interfiera significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos
• REGISTRO: Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras:

• Infección activa o en curso
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
• Angina inestable
• Arritmia cardíaca
• Disnea en reposo debido a complicaciones de la enfermedad maligna avanzada u otra enfermedad que requiera oxigenoterapia continua
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• REGISTRO: Pacientes inmunocomprometidos y pacientes con VIH conocido que estén recibiendo terapia antirretroviral

• NOTA: Los pacientes con VIH conocido, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo
• REGISTRO: Recibir cualquier otro agente de investigación que se considere un tratamiento para el tumor primario en el entorno neoadyuvante o durante la fase de tratamiento activo de este estudio (el tratamiento adyuvante después de completar la fase de tratamiento activo no se aplica)
• REGISTRO: Otro cáncer activo que requiera tratamiento, como radiación, quimioterapia o inmunoterapia en el momento de la inclusión en el estudio o en los últimos cinco años, con la excepción del carcinoma basocelular o el carcinoma in situ del cuello uterino. Se permite que los pacientes en terapia hormonal para el cáncer de mama o próstata tratado participen si cumplen con los demás criterios de elegibilidad
• REGISTRO: Antecedentes de infarto de miocardio ≤ 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera el uso de terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales