La quimioembolización transarterial con microesferas liberadoras de fármacos (DEB-TACE), en particular los regímenes basados en irinotecán, ha surgido como una opción de tratamiento dirigido al hígado para las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal irresecables (CRLM); sin embargo, la relación entre la biología del nicho metastásico y la administración local de fármacos sigue estando poco definida. Integramos la transcriptómica masiva, unicelular y espacial con la inferencia farmacogenómica espacial (SpaDR) para caracterizar los estados asociados con la acidez en las CRLM y predecir la sensibilidad regional a los fármacos, comparamos la liberación de irinotecán dependiente del pH de las microesferas UniPearls y HepaSphere, y evaluamos ambas plataformas en un ensayo aleatorizado multicéntrico con 35 pacientes con CRLM irresecables. Las CRLM mostraron un fenotipo de transcripción asociado con la acidez (AcidScore), que compartían parcialmente con el carcinoma hepatocelular no respondedor a la TACE y que se asoció con una menor supervivencia global en las CRLM. Este fenotipo se localizó en un nicho espacialmente organizado de macrófagos SPP1+ y fibroblastos asociados al cáncer, en el que el AcidScore y el epitelio maligno aumentaron con la distancia de los vasos sanguíneos, lo que sugiere una posible barrera estromal-metabólica.
SpaDR relacionó un AcidScore más alto con una menor IC50 predicha de SN-38 en la mayoría de las secciones, identificando una posible sensibilidad más allá de esta interfaz. En consecuencia, UniPearls liberó más irinotecán que HepaSphere en 24 horas a cada pH probado, con la mayor diferencia a un pH de 5,7. El control de la enfermedad tras la última DEB-TACE fue mayor con UniPearls (según el protocolo, 100% frente a 68,75%; p = 0,018), al igual que el éxito técnico final (100% frente a 76,47%; p = 0,046); las frecuencias de respuesta objetiva y de eventos adversos fueron similares. La no inferioridad se mantuvo en los análisis de sensibilidad, mientras que la superioridad fue sensible a los supuestos de datos faltantes.
La organización espacial asociada con la acidez y las predicciones de respuesta a los fármacos proporcionan una base para la administración local de irinotecán en las CRLM.
Estos hallazgos respaldan una mayor evaluación de la DEB-TACE basada en UniPearls y estudios prospectivos de estratificación por biomarcadores que relacionen la biología del nicho con el beneficio clínico. NCT06021015. Registrado el 27 de agosto de 2023, https://clinicaltrials.gov/study/NCT06021015.
Este estudio identificó una organización celular asociada con la acidez en las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal y regiones con una mayor sensibilidad predicha al metabolito activo del irinotecán. UniPearls liberó más irinotecán que HepaSphere en condiciones ácidas de laboratorio, con evidencia preliminar de un mayor control de la enfermedad a corto plazo en un pequeño ensayo aleatorizado multicéntrico.
Estos hallazgos motivan una mayor investigación sobre cómo las características tumorales asociadas con la acidez pueden influir en la exposición local al irinotecán y en la respuesta al tratamiento.
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